Diphenhydramine

La diphénhydramine est un antihistaminique H1 de première génération en vente libre, dont l'effet recherché n'est pas un effet propre mais l'ombre d'un blocage muscarinique central. C'est la molécule dont la recherche psychédélique se sert comme placebo actif, et c'est aussi la substance la plus fréquemment mentionnée dans les décès par overdose classés en suicide aux États-Unis en 2023. Ces deux faits ne se contredisent pas : aux doses où elle fait quelque chose, elle abîme, et sa courbe dose-effet a une forme que presque aucune autre substance d'ici ne partage. Au-delà d'environ un gramme et demi, la fréquence du délire cesse de monter, tandis que le coma et les convulsions, eux, continuent. On ne peut pas en prendre plus pour en avoir plus.

Action neurochimique

Trois actions se superposent, avec trois seuils de dose différents, et c'est leur décalage qui fait tout.

H1, la sédation. Agoniste inverse du récepteur H1, qui franchit la barrière hémato-encéphalique. La mesure la plus propre de la fiche est une TEP au 11C-doxépine chez huit volontaires sains : 30 mg par voie orale occupent en moyenne 56,4 % des récepteurs H1 corticaux, avec une corrélation à la concentration plasmatique. La dose la plus basse d'un comprimé standard sature déjà plus de la moitié des H1 du cortex.

Muscarinique, le délire. Antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine. C'est le mécanisme du syndrome anticholinergique et de l'état délirant, et il apparaît plusieurs centaines de milligrammes plus haut. Réserve à ne pas cacher : les affinités de la diphénhydramine sur les sous-types M1 à M5 n'ont pas pu être obtenues (article de Kubo 1987 accessible seulement en résumé, banque IUPHAR derrière une authentification, recherche PubMed dédiée sans résultat). La classe déclarée de la molécule annonce donc un mécanisme que cette fiche ne peut pas chiffrer, et aucun chiffre trouvé ailleurs ne viendra combler ce trou.

Canaux sodiques et potassiques, la cardiotoxicité. Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants, d'où l'élargissement du QRS, de forme identique à celui des antidépresseurs tricycliques. Blocage des canaux potassiques de repolarisation, d'où l'allongement du QT et le risque de torsade de pointes. Cette troisième courbe chevauche la zone du délire. C'est le fait central de toute la réduction des risques ici.

S'ajoutent les affinités mesurées chez le rat en 2008, sur H1 et sur les trois transporteurs de monoamines : H1 96 nM, DAT 851 nM, NET 2 070 nM, SERT 9 050 nM. Deux choses en sortent. En intraveineux chez le rat éveillé, la diphénhydramine augmente la dopamine extracellulaire dans la coquille du noyau accumbens jusqu'à 340 % de la valeur basale, soit le patron que produit la cocaïne, et cet effet n'est pas médié par H1 : la triprolidine, antagoniste H1 plus puissant, ne produit rien. Les auteurs maintiennent le DAT comme site principalement responsable, tout en notant que les puissances in vivo ne suivent pas les affinités. Et elle est environ 94 fois moins affine pour le transporteur de la sérotonine que pour H1, la moins affine des quatre antihistaminiques de leur série. Trois réserves inséparables de ces chiffres : espèce animale, voie intraveineuse, 1 à 3 mg/kg. Personne n'a vérifié que cela se transpose à un comprimé avalé par un humain.

Le métabolisme se fait par N-déméthylation hépatique, présentée partout comme principalement portée par le CYP2D6. Une mesure contredit cette présentation, et il faut la garder : chez les métaboliseurs lents, c'est-à-dire quand le CYP2D6 est aboli, la disposition de la diphénhydramine n'est que légèrement affectée. Il existe donc des voies de secours suffisantes. La conséquence pratique est asymétrique, et c'est le point le plus mal compris de la molécule : la diphénhydramine augmente l'exposition aux substrats du CYP2D6, elle n'en subit presque rien.

Ce que le délire est, et ce qu'il n'est pas

Le tableau constant est un délire au sens psychiatrique strict : confusion, désorientation, et absence de conscience du caractère irréel des perceptions. Les descriptions cliniques sont d'une constance frappante : gratter des insectes qui ne sont pas là, parler à des personnes absentes, fumer des cigarettes inexistantes, sans jamais rien reconnaître comme faux. C'est une différence de nature, et non de degré, avec les hallucinogènes sérotoninergiques du reste de ce wiki, où le sujet garde d'ordinaire le fil de ce qui lui arrive.

Le seul rapport de cas qui décrit vraiment le contenu date de 1988 : une femme de 46 ans, 1 600 mg, une série de sensations très plastiques et rapidement changeantes d'insectes, d'araignées, de scarabées et de tiques, sans équivalent dans le réel, et qui lui ont paru absolument réelles pendant tout l'épisode. Huit heures, résolution complète sans traitement.

L'objet le plus proche d'une phénoménologie collective est une analyse thématique, revue par les pairs, de 32 récits à la première personne publiés en vidéo : altérations dans la plupart des modalités sensorielles, tendance à des expériences fortement désagréables, effets positifs rares et le plus souvent éclipsés par les aspects négatifs, mises en garde fréquentes par les auteurs de vidéo eux-mêmes, effets indésirables post-aigus parfois rapportés, et malgré tout des schémas de mésusage répété. Les motifs invoqués quand ils le sont sont l'accessibilité, le prix, la légalité. Les auteurs ouvrent leur résumé en écrivant que les délirants sont la classe d'hallucinogènes la moins étudiée.

Deux précisions honnêtes. Le motif de l'homme au chapeau circule massivement dans le folklore en ligne attaché à cette molécule : aucune source revue par les pairs ne le documente, et c'est un objet de transmission sociale, pas un fait clinique. Et surtout, il n'existe aucune étude humaine contrôlée de l'effet délirant de la diphénhydramine. Personne n'a jamais administré une dose délirante en laboratoire pour décrire ce qui se passe. Le seul usage expérimental humain de cette molécule est celui de placebo actif, dans un essai de psilocybine et dans un essai de métergoline.

Durée, dose et tolérance

Aux doses thérapeutiques, l'adulte prend 25 à 50 mg toutes les 4 à 6 heures, pour un maximum journalier de 300 mg par voie orale. Chez l'enfant de 2 à 5 ans, 6,25 mg par prise, 37,5 mg par jour au maximum ; de 6 à 11 ans, 12,5 à 25 mg par prise, 150 mg par jour.

Seuils de toxicité, et ils se recoupent. Une série suisse de 282 mono-intoxications place les symptômes modérés, dont les hallucinations et les anomalies de l'ECG, au-dessus de 0,3 g, et les symptômes sévères, délire, psychose, convulsions, coma, au-dessus de 1,0 g. Une analyse dose-réponse américaine sur 509 cas donne un point de coupure optimal à 8,2 mg/kg (IC95 5,6 à 10,5) et conclut que ses résultats soutiennent le seuil de 7,5 mg/kg des centres antipoison ; chaque multiplication par dix de la dose en mg/kg multiplie par 47 la cote de réponse cliniquement significative, avec un intervalle très large, de 17 à 154. Le consensus américain retient 7,5 mg/kg ou 300 mg, le plus petit des deux.

Le fait à retenir tient en une phrase : la dose journalière maximale autorisée du médicament, 300 mg, est aussi le seuil au-dessus duquel il faut aller aux urgences si elle est prise en une fois. Il n'y a pas de fenêtre confortable entre la dose du médicament et la dose qui trouble.

Sur la létalité, une revue récente estime la dose létale adulte à 20 à 40 mg/kg, et signale des décès pédiatriques en dessous de 500 mg, avec des convulsions rapportées dès 150 mg, soit trois comprimés. Ce sont des estimations de revue, pas des mesures. Mise en garde bibliographique au passage : une des deux synthèses cliniques de référence porte, sur ce seuil létal, une faute d'unité publiée d'un facteur dix. La valeur exploitable est 20 mg/kg, et un chiffre en grammes par kilo, sur cette molécule, doit faire soupçonner la coquille.

Les concentrations sanguines ne servent à rien. Cinq nourrissons de 6 à 12 semaines sont morts avec 1,1 à 1,6 mg/L en sang post mortem et une anatomie normale. Une adolescente a survécu à 2,24 mg/L après 1 800 mg, un adulte à 2,5 mg/L. Les synthèses cliniques le disent sans détour : les taux plasmatiques n'apportent aucune information cliniquement pertinente, et ils ne se comparent pas d'un âge à l'autre.

Sur la durée, aucune source ne donne de fourchette validée pour l'effet délirant. Ce dont on dispose : début des symptômes 1 à 2 heures après l'ingestion, un épisode hallucinatoire de 8 heures après 1 600 mg, un tableau complet installé en moins de 5 heures après 1 800 mg avec résolution seulement au quatrième jour. Le Tmax lui-même n'est pas stable d'une source à l'autre, 1,5 heure pour l'une, 2 à 3 heures pour l'autre. La demi-vie dépend de l'âge : environ 5 heures chez l'enfant (4 à 7), 9 heures chez l'adulte (7 à 12), 13,5 heures chez la personne âgée (9 à 18). Et l'effet anticholinergique ralentit la motricité digestive, ce qui retarde et étale l'absorption : le pic peut arriver plus tard qu'attendu.

Tolérance, et la seule étude propre ne mesure pas ce qu'on voudrait. Quinze hommes sains, 50 mg deux fois par jour contre placebo, en double aveugle. Au quatrième jour, la somnolence est indiscernable du placebo et l'altération des performances est complètement renversée. C'est une tolérance à la sédation, pas au délire. Personne n'a mesuré si la tolérance s'installe aussi sur l'effet anticholinergique central. La question reste ouverte dans les deux sens, et elle compte, parce que des schémas de mésusage répété sont décrits.

La dépendance existe, elle est rare, elle est documentée : une revue trouve cinq rapports de cas, six patients, publiés entre 1986 et 2001, tous remplissant les critères DSM-IV, avec un lien apparent avec l'usage d'antipsychotiques. Le cas index est une femme de 56 ans prenant jusqu'à trente comprimés de 50 mg par jour.

Réduction des risques

Le danger le plus banal tient aux associations fixes. Une grande partie de la diphénhydramine vendue au public est combinée à du paracétamol ou de l'ibuprofène, dans les produits dits PM ou nuit. L'arithmétique suffit : une dose de l'ordre du gramme prise sous forme de comprimés combinés à 500 mg de paracétamol représente environ 10 grammes de paracétamol, soit une dose potentiellement mortelle par le foie, à retardement, et sans aucun symptôme les 24 premières heures. Aux États-Unis en 2023, la diphénhydramine est la première substance mentionnée dans les décès par overdose classés en suicide, 14,7 %, et le paracétamol le cinquième, 8,0 %. Les deux voyagent souvent dans le même comprimé. Règle : lire la liste des principes actifs à chaque achat, y compris pour un produit déjà utilisé, et considérer toute ingestion d'un produit PM au-delà de la posologie comme une double intoxication.

La cardiotoxicité, elle, monte quand le reste plafonne. Un registre prospectif de plus de 50 hôpitaux américains, 6 473 patients, trouve un allongement sévère du QTc chez 13 % d'entre eux, et classe la diphénhydramine parmi les molécules à risque augmenté, aux côtés de l'amitriptyline, de la doxépine, de l'imipramine et de la nortriptyline. En surdose, elle se comporte comme un tricyclique. Signaux qui comptent à l'ECG : QRS au-dessus de 100 ms, QRS au-dessus de 120 ms qui est un fort prédicteur de mauvaise évolution, convulsions incluses, QTc au-dessus de 500 ms. Le traitement de première ligne est le bicarbonate de sodium hypertonique, et il peut échouer : un cas publié décrit un QRS à 162 ms qui passe à 174 ms après onze bolus et 550 mEq de bicarbonate, puis à 104 ms après 95 mg de lidocaïne. L'hémodialyse n'épure pas cette molécule, trop liée aux protéines et trop distribuée.

La rhabdomyolyse peut survenir sans rien d'autre. Un cas documenté sans antécédent de convulsion, de coma ni d'hypothermie, avec concentration toxique confirmée dans le liquide céphalorachidien. Une douleur musculaire ou des urines foncées après un épisode justifient un dosage des CPK, même si tout le reste s'est bien passé.

Viennent ensuite les autres substances de ce wiki. La diphénhydramine est l'une des trois substances sédatives du lot, avec le protoxyde d'azote et le dextrométhorphane, et c'est par là qu'elle entre dans les autres fiches. Trois d'entre elles la nomment, pour deux motifs distincts. Le DPT la range parmi ce qui aggrave la chaîne d'aspiration qui a tué son seul mort publié. L'AMT et le 2C-I la citent deux fois chacun : dans leur liste convulsive, et pour le faux positif qu'elle produit au dépistage urinaire, qui brouille leur prise en charge autant que la sienne. Aucun de ces trois liens n'est une interaction pharmacologique mesurée, et il ne faut pas les lire comme telle : ce sont une mécanique d'inhalation, un seuil partagé et un problème d'analyse.

• Dextrométhorphane. L'inquiétude est réelle et n'a jamais été mesurée. Le DXM est un substrat du CYP2D6, la diphénhydramine en est un inhibiteur mesuré chez l'humain, et cette interaction ne va que dans ce sens. L'ordre de grandeur qu'atteint ce type d'inhibition est connu par ailleurs : sous bupropion, l'exposition au DXM est majorée de 20 à 30 fois. Et dans une série de cinq décès d'adolescents ayant ingéré du DXM en poudre, trois portaient de la diphénhydramine. Ce qui manque, et il faut le dire : ni essai d'interaction ni rapport de cas dédié n'existent pour ce couple précis, et une requête faite exprès pour le voir n'a rien trouvé. Le couple est co-consommé et n'a jamais été étudié comme couple. Ajoutons que la diphénhydramine est un inhibiteur faible en puissance intrinsèque, le plus faible des six antihistaminiques classiques testés in vitro : ce qui la rend importante n'est pas sa force, c'est sa disponibilité.
• Rue de Syrie, avec le DXM. Le seul cas humain de combinaison grave à l'intérieur de ce lot de quatorze contient de la diphénhydramine. Un homme de 46 ans, après trois jours d'ayahuasca en retraite, a pris un sirop antitussif au DXM et de la diphénhydramine : syndrome sérotoninergique sévère, 38,9 °C, CK à 1 432 UI/L, cyproheptadine, midazolam, intubation en urgence, sortie au troisième jour. Deux réserves qui font partie du cas : trois produits y sont présents ensemble et la toxicologie urinaire était en plus positive aux benzodiazépines, ce qui en fait quatre. Seul le résumé de congrès a été lu, pas l'article.
• 5-MeO-DiPT. Le CYP2D6 est la seule enzyme, parmi six testées, capable de son O-déméthylation, sans voie de secours. Un inhibiteur du CYP2D6 ferme donc cette porte. Mais le sens de la conséquence clinique n'est pas établi, parce qu'on ignore si le métabolite est actif, et il ne faut pas affirmer que fermer cette voie aggrave. Inférence, pas fait, et aucun cas humain n'existe.
• Muscade. La co-ingestion est documentée : dans une série de l'Illinois, cinq des quinze expositions volontaires étaient des polyintoxications, toutes chez des 15 à 20 ans, dont un patient ayant nécessité une ventilation, et la diphénhydramine figure parmi les coingérés relevés. Réserve inséparable de ce point : le résumé de cette série ne confirme que les cinq polyintoxications sur quinze et le patient ventilé, tandis que la liste des coingérés et la durée de 24 heures viennent d'un texte intégral qui n'a pas pu être revérifié. Ce n'est pas une interaction anticholinergique, et il ne faut pas en construire une : aucune donnée de liaison muscarinique n'a jamais été publiée pour aucun composé de la muscade, et l'un d'eux inhibe l'acétylcholinestérase, ce qui est l'opposé pharmacologique. Le risque documenté est celui de la polyintoxication chez des adolescents, pas celui d'une addition de mécanismes.
• Vomir sous sédatif. C'est la chaîne la mieux établie du lot entier, et la diphénhydramine s'y trouve du mauvais côté. Les vomissements sont la règle avec la muscade, le liseron, la rose bois de Hawaï et la rue de Syrie, et ils figurent dans les décès au 2C-T-7. Ce qui l'établit est un cas précis, et il faut le donner plutôt que d'affirmer : le seul décès publié au DPT est une aspiration profonde du contenu gastrique, chez un homme de 20 ans, avec un ordre qui n'est pas celui qu'on attend, collapsus, crise convulsive, puis vomissements, donc sur une personne déjà inconsciente. Personne n'a documenté cette chaîne avec la diphénhydramine, mais c'est elle qui fournit ce qui manquait là, la conscience émoussée, et sa propre toxicité fournit les deux autres pièces, la convulsion et le coma, au-dessus du gramme. La conséquence pratique est que la surveillance ne doit pas attendre le premier vomissement pour se déclencher. Et il n'y a rien à opposer sur place : le seul antidote de cette molécule est hospitalier, sous conditions d'ECG, et il reste quelqu'un de sobre pour tourner sur le côté une personne qui ne demandera pas d'aide.
• Les autres anticholinergiques. Le consensus applique les mêmes seuils de 7,5 mg/kg et de 300 mg au diménhydrinate, ce qui indique qu'il les traite comme équivalents. Par extension mécaniste, associer la diphénhydramine à la scopolamine, au datura, à des tricycliques, à des antipsychotiques à forte charge anticholinergique ou à des antispasmodiques vésicaux additionne les effets. Aucune étude d'interaction chiffrée n'existe pour ces associations.
• Le seuil épileptogène, que sa propre courbe abaisse déjà. La convulsion est, avec le coma, ce qui continue de monter chez elle quand le délire plafonne, et son signal est du côté le mieux étayé du corpus, celui des cas humains comptés. Dix des quatorze substances de ce wiki portent un signal convulsif, six appuyées sur des cas humains comptés, dont elle, et quatre sur un matériau animal, isolé ou non chiffré ; les quatre restantes n'en portent pas. Lui associer l'une de ces dix revient donc à empiler deux abaissements du même seuil, sur une molécule qui fournit déjà la conscience émoussée qui empêchera d'appeler.
• Alcool. Dans le simulateur de conduite de l'Iowa, la performance globale était la plus mauvaise sous diphénhydramine 50 mg, plus mauvaise que sous une alcoolémie de 0,1 %, sur le suivi de véhicule et le maintien de trajectoire. Nuance qui vient du même essai : le temps de réaction à un véhicule bloquant la voie, lui, était le plus lent sous alcool. Le résultat à marteler est ailleurs : la somnolence ressentie ne prédit pas l'altération, et les conducteurs ne peuvent pas s'appuyer sur elle pour décider de ne pas conduire.

On peut en prendre sans le savoir. La diphénhydramine a été identifiée parmi les substances des poudres dites tusi ou pink cocaine dans une série médico-légale de Miami-Dade. Une alerte américaine de 2023 sur sa présence comme adultérant dans l'approvisionnement en drogues de rue existe, mais elle n'a pas été lue, elle n'existe qu'en PDF, et son contenu ne peut pas être rapporté ici. Conséquence pratique quand même : un tableau anticholinergique inattendu chez un usager de stimulants ou d'opioïdes doit faire penser à elle.

Aux urgences, elle brouille dans les deux sens. Elle figure parmi les médicaments associés à des faux positifs de dépistage urinaire, notamment à la phencyclidine. C'est le miroir du problème que rencontre tout le reste de ce wiki, où un dépistage négatif n'exclut rien : ici, un dépistage positif peut être faux et doit être confirmé par une méthode analytique. Le problème ne reste pas dans cette fiche, parce qu'elle circule dans les autres tableaux : les tryptamines comme l'AMT et le DPT ne figurent dans aucune analyse de routine, et le 2C-I en donne la preuve directe, un patient qui convulsait, avec du 2C-I dans le sérum et dans l'urine, et un dépistage immunologique urinaire revenu négatif. Une personne qui a pris l'un de ces produits avec de la diphénhydramine repart donc avec un dépistage qui ne montre ni l'un ni l'autre, et parfois un faux positif à la place. Dans les deux cas, la même conclusion : dire ce qui a été pris est la seule façon de le faire savoir, et conserver la boîte change matériellement la prise en charge.

Certains gestes aggravent, et l'antidote dont dispose l'hôpital n'est pas simple. Ne pas provoquer de vomissement, et pas de charbon activé pendant le transport, à cause du risque de perte de conscience et de convulsions. Benzodiazépines pour l'agitation et les convulsions, mais sans escalade de doses, qui perpétue la confusion et augmente le risque d'intubation. Éviter la phénytoïne, elle-même bloqueur de canal sodique. L'antidote cholinergique est la physostigmine, dont la réputation de dangerosité, héritée de deux cas d'arrêt bradyasystolique publiés en 1980 chez des intoxiqués aux tricycliques, a été révisée par des séries modernes. Cette réhabilitation ne se transpose pourtant pas telle quelle ici, parce que la diphénhydramine est elle-même un bloqueur de canal sodique : les contre-indications listées sont un QRS au-dessus de 120 ms, un PR au-dessus de 200 ms ou un bloc supérieur, une fréquence cardiaque sous 80 par minute. Les posologies publiées ne concordent pas d'une source à l'autre, et l'écart se montre plutôt qu'il ne se moyenne. Le produit connaît par ailleurs une rupture d'approvisionnement, le fabricant américain ayant cessé la production, ce qui a fait chercher du côté de la rivastigmine, avec pour l'instant une seule série rétrospective de douze patients sans groupe contrôle.

Selon les populations, le risque le plus grave et le plus évitable est celui du nourrisson : cinq intoxications mortelles entre 6 et 12 semaines, dans un cas parce qu'un père en avait donné pour endormir l'enfant, dans un autre parce qu'une assistante maternelle en avait mis dans un biberon. Une autre série décrit dix décès de nourrissons de moins de douze mois en huit mois avec des médicaments contre le rhume en vente libre, et conclut que les soignants croient à tort que ces produits sont sans danger à cet âge. Chez l'enfant, la réaction paradoxale, excitation, confusion, agitation, convulsions, est un effet documenté et attendu, pas une bizarrerie individuelle. Chez la personne âgée, demi-vie allongée et recommandation gériatrique de l'éviter généralement, à cause du risque de chute. Pendant la grossesse, elle traverse le placenta ; pendant l'allaitement, elle sédate le nourrisson et peut réduire la lactation.

Deux réputations lui collent, et elles se prennent séparément. Comme somnifère, l'académie américaine du sommeil recommande explicitement de ne pas l'utiliser dans l'insomnie d'endormissement et de maintien chez l'adulte, recommandation de force faible, et la tolérance à la sédation est complète en trois jours. Un consensus d'experts de 2025 conclut au contraire à une efficacité de 50 mg sur l'insomnie de court terme chez l'adulte jeune et sain ; ce travail a été financé par un fabricant de produits concernés, et il reconnaît lui-même la tolérance au troisième jour, les effets résiduels du lendemain, l'absence de recommandation au-delà de trois mois et l'absence de consensus chez la personne âgée. Même la source la plus favorable réduit l'indication à quelques nuits. Sur la démence, la formule rassurante ne tient pas : l'association entre charge anticholinergique cumulée et démence est solide et dose-dépendante, et la cohorte américaine où les antihistaminiques de première génération pèsent le plus la retrouve, risque relatif 1,54, IC95 1,21 à 1,96. La plus grande étude européenne ne la retrouve pas pour les antihistaminiques, mais elle repose sur des ordonnances de médecine générale britanniques, où un produit de vente libre est largement invisible. Aucune de ces études n'établit une causalité, et toutes deux le disent.

Reste le tiers sobre, et il n'est pas facultatif ici. Aucune source ne traite explicitement de l'accompagnement, et cette recommandation est une déduction, pas une citation. Mais elle se déduit du fait clinique le mieux établi de la fiche : dans un délire vrai, la personne n'a pas conscience que ses perceptions sont fausses. Elle ne peut donc ni s'auto-évaluer, ni juger de la gravité de ce qui lui arrive, ni demander de l'aide de façon fiable. C'est exactement l'inverse de la situation où quelqu'un traverse une expérience difficile en sachant qu'il l'a provoquée.

Ce que personne n'a mesuré

Il faut le dire plutôt que le combler. Six mesures manquent, et elles manquent toutes du même côté, celui de l'effet que les gens viennent chercher : personne n'a administré une dose délirante en laboratoire, chiffré les affinités muscariniques par sous-type alors que c'est le mécanisme même par lequel cette molécule est classée, mesuré si la tolérance s'installe aussi sur le délire, caractérisé les séquelles cognitives d'épisodes répétés alors que des témoins décrivent des effets post-aigus, vérifié que l'effet dopaminergique du rat se transpose à l'humain, ni testé l'interaction avec le dextrométhorphane. S'y ajoute un trou dont nous sommes responsables : les données françaises n'ont pas été cherchées, ni centres antipoison, ni ANSM, ni addictovigilance, alors qu'une note de Prescrire de 2015 sur le mésusage, non lue et sans résumé disponible, est indexée avec le mot-clé France, seul indice qu'une littérature francophone existe.

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• A.E. Rosenberg, R. Wang, M.H. Rosenberg (2025), Plast Reconstr Surg Glob Open 13(3):e6634 : le seul cas où la diphénhydramine est présentée comme précipitant un syndrome sérotoninergique implique simultanément duloxétine, asénapine, trazodone et fentanyl, ce qui rend l'attribution indéterminable.
• R.N. Serio (2004), délire aigu sous diphénhydramine et linézolide, Ann Pharmacother 38(1):62-65, PMID 14742796. Imputabilité de Naranjo possible, et le mécanisme proposé par l'auteur est dopaminergique, pas anticholinergique par blocage de la MAO.
• Center for Forensic Science Research and Education, alerte du 28 avril 2023 sur la diphénhydramine comme adultérant. PDF non ouvert, contenu non vérifié.
• FDA, communication de sécurité du 24 septembre 2020 sur les fortes doses de diphénhydramine. Page primaire disparue, HTTP 404 sur les deux adresses testées : son existence est attestée par la littérature revue par les pairs, son contenu ne l'est pas.
• Erowid, Diphenhydramine Vault et son index de rapports d'expérience (corpus d'usagers, à lire sur place ; sa licence en interdit la reproduction et l'ingestion par un système automatique).
• S. Fourniquet et coll. (2023), Seeing Spiders, PsyArXiv. Préprint non lu, non revu par les pairs : seul le titre est connu, et il ne fonde rien ici.