2C-E

Le seul mort qu'on puisse attribuer au 2C-E sans co-ingestion n'a pas été tué par sa pharmacologie : il a été tué par une étiquette. La poudre était vendue comme du 2C-I. C'est une phénéthylamine psychédélique de la série 2C, agoniste des récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C avec des affinités du même ordre que la sérotonine elle-même, et c'est à peu près tout ce qu'on en sait : presque rien n'a jamais été mesuré chez un humain, une seule étude prospective sur dix sujets, ni concentration plasmatique publiée à ce jour, ni imagerie chez le vivant, ni donnée de tolérance. Presque tout ce qui circule à son sujet est de la réputation, pas de la donnée.

La confusion qui a tué, et pourquoi elle suffit à tuer

Blaine, Minnesota, mars 2011. Un produit acheté sur internet, annoncé comme du 2C-I, identifié à l'analyse comme du 2C-E ; le Bureau of Criminal Apprehension du Minnesota a saisi un flacon contenant 8,9 g. Dix individus de 16 à 23 ans, tachycardie, deux patients avec une pression systolique au-dessus de 220 mmHg, huit en agitation sévère avec délire et hallucinations. Issues : un décès, un cas grave, huit cas mineurs. Le mort est un homme de 19 ans qui avait insufflé le produit, agitation importante environ une heure après, puis arrêt cardiaque. La dose n'a pas été mesurée, aucune concentration sanguine ou urinaire n'a été publiée, et l'autopsie parle de drogues de la catégorie 2C au pluriel, sans nommer de molécule.

L'arithmétique de la substitution est simple, et c'est elle qu'il faut retenir. La dose courante du 2C-I est de 10 à 25 mg par voie orale, celle du 2C-E de 10 à 15 mg, et la case très forte du 2C-E commence à 25 mg. La transposition était double, molécule et voie : sur la table nasale du 2C-E, la case très forte commence à 10 mg. Une dose choisie pour du 2C-I, prise par le nez, représente donc une à deux fois et demie le seuil de la case très forte nasale du 2C-E. Deux poudres blanches identiques à l'oeil, et la voie a aggravé la substitution.

Le second incident du même dossier ne contenait pas de 2C-E du tout. Août 2011, Oregon : deux hommes ont bu un liquide acheté sur le site d'une société chimique chinoise et cru être du 2C-E. Cyanose à quinze minutes, traitement pour méthémoglobinémie réfractaire et anémie hémolytique. La FDA a identifié de l'aniline, un solvant industriel.

Conséquence pratique, et c'est la plus solide de cette fiche : aucun réactif de terrain ne sépare un 2C d'un autre. Le 2C-E, le 2C-I et le 2C-T-7 sont indiscernables sans analyse instrumentale, et le 2C-I porte en plus sa propre confusion avec le 25I-NBOMe. Faire analyser, doser au volume plutôt qu'à la balance de poche, et ne transposer une dose ni d'une molécule de la série à une autre, ni d'une voie à l'autre.

Action neurochimique

Les affinités mesurées sur cellules HEK exprimant les récepteurs humains (Eshleman et coll. 2014) : 5-HT2A Ki 4,50 ± 0,71 nM, 5-HT2C Ki 5,4 ± 1,1 nM, 5-HT1A Ki 1190 ± 250 nM. Le rapport 5-HT1A sur 5-HT2A est d'environ 260 pour 1 : le 2C-E est un agent 5-HT2 quasi pur, sans composante 5-HT1A pertinente aux concentrations actives. Sur la voie inositol phosphate, EC50 de 18,0 ± 5,9 nM au 5-HT2A et de 65 ± 11 nM au 5-HT2C.

Sur les transporteurs de monoamines, hDAT, hSERT et hNET, l'affinité et la puissance sont supérieures à 10 µM, sans efficacité libératrice. Le 2C-E n'est ni un libérateur ni un inhibiteur de recapture, contrairement à une formule qui circule partout et dont l'histoire est traçable : Nagai et coll. 2007 mesurent et écrivent que le 2C-E, le 2C-I et le 2C-C n'influencent que faiblement la recapture ; une revue postérieure cite Nagai, laisse tomber le mot faiblement et ajoute la dopamine, que les deux mesures excluent ; le résumé de la seule étude humaine hérite de la formule sans son qualificatif, que l'introduction du même article conserve pourtant. Il n'est pas non plus un agent de type MDMA, malgré une substitution complète chez le rat entraîné au MDMA, ni un stimulant : il ne substitue pas à la méthamphétamine et déprime la locomotion de la souris aux doses moyennes et hautes. La désignation psychostimulante qui traîne dans plusieurs bases toxicologiques, jusque dans une publication du CDC, est un héritage de classe.

Un point mérite d'être isolé sans être gonflé. L'agonisme 5-HT2B est le mécanisme établi des valvulopathies médicamenteuses, et Rickli et coll. 2015 placent le 5-HT2B parmi les cibles liées par les molécules 2C. Mais aucune valeur propre au 2C-E n'a été lue, les tableaux de cet article restant inaccessibles, la seule phrase disponible porte sur la famille entière et donne la plupart des Ki et EC50 sous 1 µM, ce qui est modeste, et les valvulopathies connues supposent une exposition quotidienne prolongée. Mécanisme concevable, non chiffré ici, conséquence clinique jamais observée.

Côté élimination, la MAO-A et la MAO-B sont, sur isoenzymes humaines, les enzymes majeures de la désamination du 2C-E, le CYP2D6 n'intervenant qu'à la marge (Theobald et Maurer 2007) : c'est le fondement de toute la section interactions. Dans l'autre sens, le 2C-E est peut-être un inhibiteur faible de la MAO. Wagmann et coll. 2019 ont mesuré, sur les 2C, des IC50 allant de 10 à 125 µM sur la MAO-A et de 1,7 à 180 µM sur la MAO-B. Ces fourchettes ne portent aucun dénominateur tant que l'article n'est lu qu'en résumé, et la valeur propre au 2C-E est dans un tableau non lu. Aucune donnée ne permet de dire si le 2C-E est un IMAO au sens clinique ; les auteurs refusent d'exclure une contribution.

Ce qui a été mesuré sur des humains, et c'est dix personnes

Papaseit et coll. 2020, étude observationnelle non contrôlée, sans placebo : dix usagers expérimentés, capsule apportée par eux-mêmes, dans un club privé de Barcelone avec un psychiatre présent, doses réelles de 6,5 à 25 mg. Les auteurs écrivent que les modifications de l'humeur ont été plus marquées que les modifications perceptives : intensité 46 ± 17 sur 100, défonce 48 ± 23, appréciation 51 ± 30, et une sensation corporelle différente à 46 ± 23, seule variable perceptive sans relation dose-effet, donc présente même à faible dose. Une relation dose-effet apparaît en revanche sur les items perceptifs et hallucinatoires, et en dessous de 10 mg plusieurs sont à zéro exactement, environnement irréel et hallucinations auditives. Les mauvais effets plafonnent à 8,4 ± 10 sur 100 et la substance a été jugée bien tolérée : la réputation de molécule corporelle et difficile tient donc à la durée et à la charge somatique, pas à une toxicité subjective mesurée. Côté cardiovasculaire, un Emax de fréquence cardiaque de +33 ± 19 bpm et de systolique de +15 ± 5,8 mmHg dans le groupe 15 à 25 mg, que les auteurs eux-mêmes déclarent non significatifs, résumant leur résultat par une hausse légère à modérée de la fréquence cardiaque sans changement de pression artérielle. Ces deux chiffres ne se citent pas sans ce qualificatif.

La seule cinétique existante porte sur la salive : Cmax 5,8 ± 6,4 ng/mL, étendue individuelle de 0,93 à 21,54, Tmax 2 h, les dix sujets positifs à 4 h et cinq seulement à 6 h. Aucune relation dose-concentration n'a pu être établie, et le sujet ayant pris la dose la plus basse a présenté les concentrations les plus élevées et les effets les plus intenses, sans que les auteurs aient d'explication. Ni demi-vie plasmatique, ni biodisponibilité, ni volume de distribution ne sont connus. Il existe par ailleurs un corpus de rapports d'usagers sur Erowid, qui se consulte sur place et ne se recopie pas.

Durée, dose, et une courbe raide

Les chiffres portent leur origine, parce que ces origines ne sont pas de même nature. Shulgin, dans PiHKAL entrée 24, donne un intervalle unique de 10 à 25 mg pour 8 à 12 h, tiré de bio-essais non aveugles conduits par lui-même et son cercle, et précise que l'intervalle est volontairement large. Les tables d'Erowid, synthèse de rapports d'usagers qui se présente explicitement comme n'étant pas une recommandation, donnent par voie orale un seuil à 2 à 5 mg, une bande courante à 10 à 15 mg, forte à 15 à 30 mg, très forte à 25 à 40 mg, pour 6 à 10 h ; PsychonautWiki donne des bandes voisines.

Trois choses à voir dans ce désordre. Les cases se chevauchent : la zone 25 à 30 mg est cotée simultanément forte et très forte chez Erowid. La borne haute de Shulgin est la borne basse de la case très forte d'Erowid, et Shulgin tranche contre lui-même, puisque c'est précisément à 25 mg qu'il décrit anxiété et sueurs en quelques minutes, puis ce qu'il nomme une psychose toxique avec des voix commentant ses pires peurs, résolue en une vingtaine de minutes, et qu'il conclut que la courbe dose-réponse du 2C-E est raide. Le haut de son intervalle normal est déjà, chez lui, l'endroit où l'expérience bascule. Enfin la durée varie de 6 à 12 h selon les sources, et la seule étude humaine a cessé de mesurer à 6 h : elle ne peut pas trancher.

Par voie nasale, aucune donnée humaine mesurée n'existe, et c'est la voie du seul décès sans co-ingestion documentée. Deux énoncés exacts, sans arithmétique : 10 mg par le nez est déjà coté très forte chez Erowid alors que 10 mg par la bouche y est coté courante, même chiffre dans deux cases opposées ; et les deux tables placent le seuil de leur case très forte nasale, 10 mg chez Erowid et 14 mg chez PsychonautWiki, au niveau ou en dessous de la borne haute de la case courante orale, 15 mg.

Tolérance : aucune donnée, ni humaine ni animale. Ce qui circule est extrapolé de la tolérance rapide des psychédéliques 5-HT2A classiques. Extrapolation plausible et non vérifiée, et aucun délai chiffré de réinitialisation ne peut être donné.

Réduction des risques

Les inhibiteurs de la MAO, seul risque avec un fondement mécanistique direct. La MAO-A et la MAO-B étant les voies d'élimination principales, un IMAO ferme la sortie et la concentration monte : le risque documenté est une surdose par blocage de clairance, pas d'abord un syndrome sérotoninergique, puisque le 2C-E ne charge pas la synapse en sérotonine. Dean et coll. 2013 l'écrivent mot pour mot, les IMAO peuvent augmenter les concentrations sériques de 2C et augmenter le risque de toxicité. Sont concernés les IMAO antidépresseurs, les IMAO-B, le moclobémide, et deux IMAO non psychiatriques souvent oubliés, le linézolide et le bleu de méthylène. Y appartiennent aussi, par leurs bêta-carbolines, la rue de Syrie et l'ayahuasca, ainsi que l'AMT, autre inhibiteur de MAO établi de ce corpus et dont la puissance chiffrée n'est pas vérifiée. Niveau de preuve honnête : mécanisme établi in vitro, aucun cas humain publié de 2C-E avec un IMAO, quel qu'il soit. C'est une extension de classe et il faut le dire. Deux repères de voisinage : pour le 2C-I, le mécanisme est plus net encore, le CYP2D6 n'étant pas impliqué du tout, donc sans voie de secours ; pour le 2C-T-7, à l'inverse, le seul test direct publié est négatif, une équipe ayant co-incubé les 2C-T avec des inhibiteurs de MAO sans effet sur la cytotoxicité alors que la même manipulation aggrave bien celle de la mescaline et du 2C-B. Prudence, donc, et jamais fait établi.

ISRS et syndrome sérotoninergique : théorique dans un sens, mécanistique dans l'autre. La combinaison 2C-E plus ISRS n'a jamais été étudiée ni rapportée. Sans inventer : un agoniste 5-HT2A puissant plus un inhibiteur de recapture crée un empilement dont l'issue n'est pas prédictible, et l'inverse est aussi possible, les ISRS pouvant atténuer les effets des psychédéliques ; aucune des deux affirmations n'a de source propre au 2C-E. Le cas le plus net de la famille concerne le 2C-I : un homme de 19 ans l'ayant insufflé, convulsions récurrentes, tableau hyperadrénergique, diagnostic de syndrome sérotoninergique, insuffisance respiratoire prolongée, récupération complète. Transposition de classe, à annoncer comme telle.

La charge convulsivante est le fait transversal de ce corpus, et le 2C-E est l'un des quatre qui ne la portent pas : les convulsions figurent parmi les traits communs des intoxications aux 2C, sans qu'aucun cas au 2C-E seul n'ait été publié. C'est une place que sa parenté rend fragile plutôt que rassurante. Dix des quatorze substances portent ce signal, les unes sur des cas humains comptés, les autres sur un signal animal, un cas isolé ou une mention clinique non chiffrée, et les deux plus proches parents du 2C-E sont du premier groupe : le 2C-I, dont les deux cas graves publiés sont des états convulsifs, et le 2C-T-7, avec des convulsions dans deux de ses trois décès. Deux membres de cette liste pris ensemble abaissent donc le seuil deux fois, et le 2C-E se vend précisément sous les noms de deux d'entre eux. Hors du lot, le tramadol et le lithium, ce dernier étant le seul médicament auquel un décès de ce corpus ait été imputé. La mise en garde lithium repose sur une analyse de rapports d'usagers en ligne, 47 % de 62 rapports impliquant des convulsions contre 0 sur 34 pour la lamotrigine : solide dans sa direction, faible dans son chiffre, et aucun de ces rapports ne concerne le 2C-E. Pour les stimulants et la MDMA, le rationnel est cardiovasculaire et hyperthermique, sans aucune série propre au 2C-E ; le seul point d'appui du corpus est voisin, la DEA attribuant deux des trois décès au 2C-T-7 à une consommation conjointe de MDMA, dont un cas avec 200 mg.

Signes qui doivent envoyer aux urgences : hyperthermie, agitation croissante, rigidité, convulsions, tachycardie et hypertension sévères, vomissements répétés, urines foncées ou baisse de la diurèse, et absence de retour à la normale au-delà de la durée attendue. Une précision de vocabulaire qui compte : le cadre du délire agité, sur lequel s'appuyait la revue de référence, repose sur un livre blanc de l'American College of Emergency Physicians de 2009 dont l'ACEP a retiré l'approbation en octobre 2023. Les signes restent vrais, c'est l'entité nommée et son explication qui ne tiennent plus. Décrire les signes, ne pas invoquer le syndrome.

À l'hôpital, demander de l'urine. Lors d'une intoxication collective de 29 personnes à Hambourg, le 2C-E a été confirmé dans 7 urines sur 11 et dans aucun des 29 échantillons de sang, à des concentrations urinaires de 1,5 à 183 µg/L. Réserve inséparable du cas : le Bromo-DragonFly présent dans le même événement a été retrouvé, lui, dans 11 urines sur 11 et 17 sangs sur 29, ce qui suggère une exposition dominante au Bromo-DragonFly plutôt qu'une invisibilité sanguine propre au 2C-E. La recommandation de prélever de l'urine est celle des auteurs et elle tient. Plus largement, dans tout ce corpus, un dépistage négatif n'exclut rien : dire ce qui a été pris et conserver le sachet change matériellement la prise en charge. Celle-ci est de support, sédation rapide, remplissage et lutte contre l'hyperthermie, benzodiazépines en première intention. La kétamine est proposée comme contention chimique alternative, avec une réserve à citer avec elle : compromission des voies aériennes dont laryngospasme et hypoxie, et majoration de la tachycardie et de l'hypertension. Les neuroleptiques sont soupçonnés d'aggraver la panique et la symptomatologie visuelle, mais la même revue conclut que leur bénéfice l'emporte pour l'agitation indifférenciée, halopéridol plus lorazépam s'étant montré supérieur à l'un ou l'autre seul, avec réserve chez les patients à QT long.

Populations, toutes déduites du mécanisme et jamais mesurées sur le 2C-E : personnes sous IMAO de toute nature, sous lithium, à risque convulsif, et porteuses d'une pathologie cardiovasculaire. Sur la grossesse, l'allaitement et l'adolescence, il n'existe aucune donnée. Sur les antécédents psychotiques ou bipolaires, prudence de classe et rien d'autre. Une étude transversale américaine trouve, chez les usagers de psychédéliques nouveaux comparés aux seuls usagers de psychédéliques classiques, une probabilité plus élevée de pensées suicidaires et de planification suicidaire sur l'année écoulée ; les mêmes auteurs écrivent que cet usage n'était associé ni à la détresse psychologique ni à la suicidalité comparé à l'absence d'usage, et 96,9 % de ce groupe avait aussi consommé des psychédéliques classiques. Association, pas causalité.

Ce qui n'est pas établi et qu'on lit pourtant. Il n'est pas établi que le 2C-E cause une leucoencéphalopathie : le seul cas au monde est celui d'un homme de 26 ans à Dallas, urine positive au 2C-E mais aussi aux benzodiazépines et au THC, flacon de zolpidem vide sur les lieux, aucune quantification nulle part, vu en bonne santé douze heures plus tôt, et des auteurs qui écrivent que cet agent a probablement contribué, formulation qui n'est pas causale même si leur titre affirme davantage. À leur crédit, ils examinent et écartent explicitement l'hypothèse hypoxique-ischémique. Il n'existe par ailleurs aucune DL50 exploitable, humaine ou animale, et tout chiffre de dose létale qui circule est sans source. Comptage honnête : deux décès en tout impliquent le 2C-E, ni l'un ni l'autre avec dose ou concentration mesurée, et un seul des deux fait l'objet d'un rapport de cas revu par les pairs, justement le plus confondu. La rareté des décès ne prouve pas l'innocuité sur une molécule dont la prévalence d'usage n'est pas négligeable, entre 8,55 % et 25,7 % selon les enquêtes et les populations interrogées.

Sur le statut légal, le 2C-E est classé à l'annexe I américaine, 21 CFR 1308.11 paragraphe (d), code DEA 7509. En France, il figure nommément à l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, qui contient en outre une clause générique couvrant les dérivés de phénéthylamines substitués sur le cycle.

Sources

• E. Papaseit et coll. (2020), effets aigus du 2C-E chez l'humain, étude observationnelle, Front Pharmacol (n = 10 ; la totalité de la pharmacologie humaine prospective disponible ; texte intégral et tableaux lus).
• A.J. Eshleman et coll. (2014), pharmacologie comportementale et neurochimique de six phénéthylamines, Psychopharmacology (source chiffrée principale ; texte intégral lu, tableaux numériques non relus à la vérification, la page opposant un captcha).
• D.S. Theobald et H.H. Maurer (2007), MAO et cytochromes impliqués dans la désamination des 2C, Biochem Pharmacol (résumé lu) : base mécanistique de l'interaction IMAO.
• B.V. Dean, S.J. Stellpflug, A.M. Burnett, K.M. Engebretsen (2013), revue des phénéthylamines de synthèse, J Med Toxicol (texte intégral, tableaux et bibliographie lus). Réserves à conserver : son tableau des décès s'intitule Deaths from 2C reported in the media et porte la note que l'exactitude ne peut pas être vérifiée ; son tableau 1 comporte une coquille visible ; elle attribue à PiHKAL un récit à 16 mg qui ne figure pas dans l'entrée 24, fantôme bibliographique à ne pas propager ; et son cadre de délire agité repose sur un livre blanc désavoué depuis.
• A. Rickli et coll. (2015), profils d'interaction récepteur des dérivés NBOMe des 2C, Neuropharmacology (résumé lu, tableaux non lus : c'est de là que vient le point 5-HT2B, et aucune valeur propre au 2C-E n'a pu être vue).
• L. Wagmann et coll. (2019), interactions des 2C avec les monoamine oxydases humaines, Drug Test Anal (résumé lu, valeur propre au 2C-E non lue ; les fourchettes d'IC50 se citent seules, sans dénominateur, tant que seul le résumé est lu).
• F. Nagai et coll. (2007), effets de drogues psychoactives sur la neurotransmission monoaminergique, Eur J Pharmacol (résumé lu) : origine de l'affirmation, ensuite recopiée sans son qualificatif, que les 2C inhiberaient la recapture.
• J. Sacks, M.J. Ray, S. Williams, M.J. Opatowsky (2012), leucoencéphalopathie toxique fatale, Proc Bayl Univ Med Cent et M.J. Van Vrancken, R. Benavides, F.H. Wians (2013), identification du 2C-E dans l'urine, Proc Bayl Univ Med Cent. Même patient, à ne pas compter deux fois.
• S. Iwersen-Bergmann et coll. (2019), intoxication collective 2C-E et Bromo-DragonFly, Int J Legal Med (résumé lu) : concentrations urinaires, absence de détection sanguine, recommandation de prélever de l'urine.
• A. Bosak, F. LoVecchio, M. Levine (2013), convulsions récurrentes et syndrome sérotoninergique après ingestion de 2C-I, J Med Toxicol (résumé lu) : concerne le 2C-I, transposition de classe explicite.
• CDC (2012), méthémoglobinémie sévère et anémie hémolytique par de l'aniline achetée comme 2C-E, Oregon, MMWR 61(5):85-88, PMID 22318470 (résumé lu par la notice PubMed, page complète non lue).
• S.M. Nayak et coll. (2021), coadministration de psychédéliques classiques et de lithium, analyse de rapports en ligne, Pharmacopsychiatry (résumé lu) : corpus de rapports d'usagers, pas une série clinique, et rien de propre au 2C-E.
• J.D. Sexton et coll. (2019), prévalence et associations épidémiologiques des psychédéliques nouveaux, J Psychopharmacol (résumé lu) : étude transversale, à citer avec son résultat nul.
• D. Luethi et M.E. Liechti (2018), profils in vitro et prédiction des doses humaines rapportées, Int J Neuropsychopharmacol (texte intégral lu, tableaux supplémentaires non lus) : documente la circularité des chiffres de dose, estimés à partir d'erowid.org, psychonautwiki.org et tripsit.me.
• A. Shulgin et A. Shulgin, PiHKAL, entrée 24, 2C-E, 1991, archivée avec autorisation par Erowid (page lue) : dose 10 à 25 mg, durée 8 à 12 h, courbe dose-réponse raide à 25 mg. Le surnom Eternity y est attaché par Shulgin à un autre composé, l'homologue 5-éthoxy ; sa migration vers le 2C-E n'est affirmée par aucune source.
• Erowid, 2C-E Vault, pages dose et fatalités (lues) : tables de dose orale et nasale, cette dernière marquée tentative par Erowid ; un seul décès pharmacologique recensé. Le corpus de rapports d'expérience se lie et se lit sur place, sa licence en interdit la reproduction.
• PsychonautWiki, 2C-E (lue) : wiki communautaire, aucune source revue par les pairs pour ses chiffres de dose, ce que la page indique elle-même.
• 21 CFR 1308.11 (d), entrée 2C-E, code DEA 7509 (lue au miroir Cornell LII), et arrêté du 22 février 1990, annexe IV, entrée 2C-E lue directement sur Legifrance.
• J.M. Topeff, H. Ellsworth, L.A. Willhite, S.A. Bangh, E.M. Edwards, J.B. Cole (2011), série de cas symptomatiques dont un décès après exposition au 2C-E, Clin Toxicol 49:526. Résumé de congrès non lu ; c'est la seule publication indexée portant le décès de Blaine, et ses chiffres cliniques ne sont connus que par leur transcription dans Dean et coll. 2013. National Drug Intelligence Center, 2C-E Causes Death in Minnesota : PDF non ouvert, contenu inconnu.
• Gil-Martins et coll. (2024), cytotoxicité des 2C-T et rôle des MAO : source non lue ici, rapportée par le dossier 2C-T-7 de ce même corpus. Elle porte le seul test direct publié de l'aggravation par blocage de la MAO, et il est négatif sur les 2C-T, positif sur la mescaline, le 2C-B et le 2C-N. Cytotoxicité cellulaire à 24 h, qui ne réfute pas une accumulation plasmatique.